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原標題：國產創新藥出海遇難點：臨床數據不充分，對外授權會成主流？
今年以來，以PD-1腫瘤藥為代表的國產創新藥出海之路走得磕磕絆絆。
2022年2月，信達生物（1801.HK）信迪利單抗闖關美國食品藥品監督管理局（FDA）腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）失敗；5月，FDA要求君實生物（1877.HK，688180.SH）就特瑞普利單抗進行一項質控流程變更；7月，百濟神州（BGNE.US，06160.HK，688235.SH）的合作方諾華在2022年二季報中提到，在獲得FDA反饋后，公司沒有提交替雷利珠單抗單藥的非小細胞肺癌美國上市申請。
不只是PD-1類藥品，今年5月，和黃醫藥宣布FDA未批準其用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的索凡替尼的上市申請；更早之前的2021年12月，萬春醫藥治療化療引起中性粒細胞減少癥的普那布林的上市申請被FDA駁回。
過去，中國醫藥市場主要是引入國外進口藥，隨著中國創新藥產業的快速發展，越來越多的中國創新藥通過對外授權（Licenseout）、自主出海等方式走向國際市場，打破過去“只進不出”的局面，而今年以來的波折讓人們對國產創新出海的前景產生懷疑。
不過，業內普遍認為，一時的曲折無法改變出海的大趨勢。對于各家本土創新藥企而言，需要思考的是，從中汲取怎樣的經驗和教訓，未來如何更好推動國產創新藥出海。
國產創新藥企為何執著出海？?
“如果在20年前說，中國的創新藥出海，要去美國，根本不可能。”在信達生物闖關ODAC失敗后，一位國內藥企高管在某溝通會上發出了這樣的感慨。
在這位高管看來，國產創新藥出海需要具備一定的財力、能力和條件。從中國醫藥行業的大環境來說，2015年國內藥政改革、2017年中國加入國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）、海外人才回流等綜合因素，才讓國內藥企具備談論和探索出海的外部條件。
實際上，對于致力于創新藥研發的新興本土藥企而言，國際化和出海并非臨時起意，而是成立之初就考慮到的發展思路。
也是在上述溝通會上，上海某創新藥企負責人表示，從新藥研發和醫學角度來看，投入那么多，肯定不僅僅是為了中國的患者，如果一款好產品能讓全球患者都獲益，沒有理由不推出去。
創新藥出海的必然中也夾雜著無奈，業內普遍認為還有一個更現實的理由。
以PD-1腫瘤藥為例，通過多輪醫保談判，來自君實生物、信達生物、百濟神州、恒瑞醫藥的四大國產PD-1均已進入醫保，價格也大大下降，有產品經過報銷，年治療費用降至萬元以下。另一方面，更多PD-1類產品也相繼獲批：7月22日，樂普生物的普特利單抗獲批，成為國內第10款PD-1單抗。
因此，去開辟新市場成為一個選擇。西南證券在7月底的一份研報中指出，創新藥出海蓄勢待發，廣闊天地大有作為。
君實生物CEO李寧在接受澎湃新聞記者采訪時表示，創新藥企的生存空間實際以國際化為主。近年來，國內創新藥企的在研發管線逐漸由Fast-Follow、Me-Too向First-in-Class轉型，具備了國際化的競爭力，也擁有致力于解決全球患者臨床需求的產品，出海就成了必然。
百濟神州是本土創新藥出海的先行者，早在2019年，其BTK抑制劑澤布替尼就在美國獲批，實現中國創新藥出海“零的突破”。百濟神州相關負責人向澎湃新聞記者表示，創新藥企的未來在于全球化戰略的布局與實施，這也是實現發展壯大、躋身世界醫藥巨頭之列的必經之路。新藥研發需要大量的資金投入，周期長，走出去參與全球市場的競爭，不僅能夠更好地滿足患者的臨床需求，也能夠帶來更廣闊的市場空間，促進企業的可持續研發。同時，隨著創新藥企走出去、獲得全球市場的青睞和認可，也有助于提升創新生物藥產業的國際影響力。
“藥茅”恒瑞醫藥（600276.SH）在出海方面也在不斷發力。今年6月，海曲泊帕乙醇胺片用于惡性腫瘤化療所致血小板減少癥適應證獲FDA授予的孤兒藥資格認定，其在美國臨床試驗及上市注冊的進度將加速推進。對于出海的價值，恒瑞醫藥方面向澎湃新聞記者強調，中國企業只有研發出國際認可的創新藥，才能對跨國公司形成有效競爭。另外，對于企業自身發展來說，隨著創新靶點前移，創新成果也需更具有國際競爭性，才能形成創新價值的最大化。?
創新藥出海難點在哪兒？?
出海的必然和決心并不意味著每一步都順暢。
有的出海之路卡在客觀的外在原因。2021年3月，君實生物就宣布向FDA滾動提交特瑞普利單抗治療復發或轉移性鼻咽癌的BLA并獲得滾動審評，這也是首個向FDA提交上市申請的國產PD-1，但新冠疫情相關的旅行限制阻礙了FDA前來完成必要的現場核查工作。今年7月，君實生物宣布重新提交PD-1的上市申請并獲受理。
類似遭遇的還有百濟神州。7月，該公司公告稱，FDA因新冠疫情相關的旅行限制，無法如期完成所需的現場核查工作，因此將延長PD-1針對不可切除或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的二線治療的新藥上市許可申請（BLA）的目標審評完成時間。澎湃新聞記者了解到，目前該項BLA仍在審評進程中，FDA正在持續關注相關公共衛生狀況和旅行限制，尚未提供更新的預期決議日期。
出海更大的難點是藥物本身。
FDA在給信達生物和禮來的完整回復函中明確，需要為信迪利單抗補充額外的臨床研究數據，并建議直接與申報適應證的標準療法進行對比，開展多區域的非劣效性臨床試驗，且要以總生存期為終點；和黃醫藥被要求納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗來支持索凡替尼在美國的獲批；萬春醫藥的普那布林則需要進行額外的對照試驗提供支持其適應證的實質性證據。
接連失利是打擊，也為中國藥企出海提供了參考經驗。
李寧指出，本土創新藥出海有兩點很關鍵，第一點是“新”，產品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨床需求。這樣的創新藥不論是去到哪個國家，都會受到歡迎；第二點是“早”，從產品立項的第一天就開始為出海做準備，貫穿臨床前、臨床、CMC（化學成分生產和控制）、生產等等，其中有很多事項都屬于“開弓沒有回頭箭”，很難再彌補。
恒瑞醫藥方面認為，好的產品和團隊是硬實力，如何克服文化上、管理上的差異和打開海外成熟市場是軟實力。創新藥出海的探索過程對中國的所有企業都是一個學習，雖然暫時遇到一些困難，而長期來看，創新藥出海，這是國內醫藥企業發展到一定程度后的必然趨勢。
對于未來國產創新藥出海的前景，百濟神州相關負責人則表示，今年以來，外部環境的確充滿著不確定性。必須正視的是，我國創新藥發展歷程短，同傳統創新藥大國之間仍存在差距。但是從長遠來看，對創新藥產業的發展依舊抱有充足的信心。
對外授權出海將成為主流？
創新藥出海背后也有方式和***的問題。
西南證券研報指出，出海可分為自主出海和對外授權（Licenseout），前者是中國藥企憑借自身的團隊在海外國家和地區開展臨床試驗，申報上市，獲批后展開銷售；后者是中國藥企將自身產品的海外權益或全球權益許可給以歐美跨國藥企為代表的制藥企業，獲得首付款和里程碑費用。海外藥企接過接力棒后，負責海外市場的臨床開發、申報上市、生產及銷售工作。
對于兩種方式的選擇，不同藥企在現實中有一定的傾向。以上海的復宏漢霖（2696.HK）為例，截至目前，已經攜手Accord、Abbott、Organon、Eurofarma、Getz等國際商業合作伙伴達成16項海外授權交易。2022年上半年，已完成4項Licenseout交易。
今年7月，多款ADC腫瘤藥也通過Licenseout出海。7月28日，石藥集團宣布將Claudin18.2ADC新藥SYSA1801的大中華區外全球權益授權給ElevationOncology，石藥巨石生物將收取2700萬美元的首付款，并有權收取最多1.48億美元的潛在開發及監管里程碑付款和最多10.2億美元的潛在銷售里程碑付款，以及最高雙位數比例的銷售分成；7月26日，科倫藥業也宣布與默沙東達成治療實體瘤的ADC藥物的研發合作及許可協議，涉及總金額超9億美元。
上述研報指出，自主出海道阻且長，核心在于解決“未滿足的臨床需求”，而Licenseout漸入佳境，在未來一段時間內將是出海的主流模式。對于Licenseout的好處，復宏漢霖總裁朱俊表示，對外授權為公司帶來更多現金流，也將進一步幫助公司提高創新研發實力，在向Biopharma進化的道路上行穩致遠。
不過，選擇何種出海方式并無好壞之分，更多要結合企業自身的情況。
李寧在采訪中指出，兩種模式的選擇主要取決于企業自身的定位和發展階段。由于法規、文化、對市場的熟悉程度等方面的限制因素，不管是國內的大企業還是小企業，在走出去時都可能出現“水土不服”的現象。通過License-out找到合適的合作伙伴，依托其在當地的臨床研發和商業化優勢，將顯著提升項目的研發推進速度和效率，擴大藥物可及的覆蓋區域。當企業進入臨床和商業化階段的出海產品不斷增加，并且同步也在擴充海外研發和商業化團隊，將更加具備自主出海的條件。
百濟神州進一步表示，對于想要走向國際的公司而言，自身有否出海的實力和充分的經驗，是一個重要的因素。在具體的策略和路徑選擇上，也需要根據具體的產品或目標市場的情況進行評估。總體來講，無論是自主能力建設還是選擇外部合作，創新藥企“出海”需要充分考慮公司自身的資源稟賦，是否具備差異化的產品，是否在當地市場建立相關能力，資源投入上是否滿足要求等。
新興市場和主流市場如何選？
值得關注的是，目前出海失利的情況主要發生在美國市場，同時可以看到部分國產創新藥在東南亞、中東等新興市場獲得商業化進展，如百濟神州的核心自研產品澤布替尼的商業化足跡現已覆蓋全球超過50個市場，其中也包括了中東、非洲等多個新興市場和地區。
對于新興市場的布局，百濟神州相關負責人向澎湃新聞記者表示，對于創新藥企的全球化布局而言，除了成熟的歐美市場，新興市場國家也是重要方向之一。世界上有幾十億人口來自發展中國家，這些發展中國家具有廣大的未被滿足的臨床需求，但很長時間以來，這些國家的許多患者負擔不起價格高昂的進口創新藥，所以這恰恰是我們的創新藥企能夠給這些國家和人民帶來福祉的一大著力點。
“生物藥成熟市場和新興市場同樣是公司十分重視的市場。”復宏漢霖總裁朱俊向澎湃新聞記者介紹，出海的先決條件是產品質量，尤其是臨床數據的質量，比如不同人種的數據，不僅能夠滿足各國監管機構的申報要求，同時在療效上也能滿足全球患者的用藥需求。就復宏漢霖產品出海經驗而言，原則上，歐美等主流法規市場的獲批有利于產品在其他市場的上市。大部分新興市場國家都認可歐美臨床試驗的數據，中國數據+歐美數據也認可，但只有中國臨床數據的話要根據實際申請情況來進一步商議和評估。
李寧指出，大多數非ICH國家的藥物監管體系不是非常完善，這些地區的注冊主要會依賴于ICH國家的獲批，注冊過程不是技術審評而是行政審批，在獲得了FDA或歐盟批準以后，一般來說不再有技術審評的障礙。因此，君實生物的管線藥物如在中、美都獲得批準，無特殊情況，基本可跨過大部分其他國家的進入門檻，迅速推進產品在全球的商業化。
“監管標準其實是一貫的，我們將始終遵循國際標準推進公司管線產品關鍵注冊臨床研究的設計和執行。”李寧強調。
