本文作者：莊時利和

隨著近期印度疫情再次加劇，當?shù)卮竺娣e應(yīng)用伊維菌素的消息引發(fā)關(guān)注，還有研究顯示，伊維菌素能在48小時內(nèi)將新冠病毒RNA減少5000倍。

一個不少人關(guān)心的問題：伊維菌素要成為新冠治療的新希望嗎？

伊維菌素能治新冠嗎？

伊維菌素（Ivermectin）是上世紀七十年代發(fā)現(xiàn)的一種抗生素。

伊維菌素的發(fā)現(xiàn)也頗具傳奇色彩。當時默沙東與各國科研機構(gòu)合作，從收集來的土壤樣本中尋找抗微生物的活性物質(zhì)。在四萬多份樣本中，科研人員從一份來自日本東京的土壤樣本中，發(fā)現(xiàn)了一種可以抗寄生蟲的化合物（阿維菌素）。

這個化合物家族的其中一員，經(jīng)過加氫還原，就成了伊維菌素——這是人類歷史上最偉大的抗生素之一。

提供土壤樣本并且分離出其中鏈霉素菌株的日本科學(xué)家大村智，以及默沙東的科學(xué)家WilliamCampbell，獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

同年一共有三位科學(xué)家共同獲得了這個獎，還有另外一位科學(xué)家的獲獎原因是發(fā)現(xiàn)了青蒿素，這位科學(xué)家大家應(yīng)該都很熟悉了，她就是來自中國的屠呦呦。

諾獎官網(wǎng)截圖

伊維菌素和青蒿素，都是發(fā)明于數(shù)十年前的抗寄生蟲藥物，拯救了這個世界上數(shù)億人的生命。

我之所以提這段歷史，是想告訴大家，伊維菌素并不是有些人認為的不入流的藥物。而這樣一個藥物為什么可以獲得諾貝爾獎，我們后面會說。

關(guān)于伊維菌素抗寄生蟲的故事我們之后再說。先說說很多人關(guān)心的，伊維菌素到底能不能抗新冠病毒？

在體外實驗中，答案是可以。

這背后的可能機制是，伊維菌素靶向宿主細胞胞漿中的IMP（免疫膜蛋白）α/β1異二聚體，使這個異二聚體變得不穩(wěn)定，阻止新冠病毒與它結(jié)合，進入宿主的細胞核。

伊維菌素可能的作用機制

去年澳大利亞科研人員發(fā)表的一項體外研究當中就發(fā)現(xiàn)，伊維菌素在24小時內(nèi)就能將培養(yǎng)液中的新冠病毒RNA減少1000倍，48小時內(nèi)減少5000倍（99.8%），幾乎把新冠病毒RNA清除完畢[1]。

培養(yǎng)液中新冠病毒RNA載量變化[1]

這也是最近不少自媒體引用的原始論文來源。

但是這只是一項體外實驗。一項藥物從體外實驗到動物實驗，從動物實驗到臨床試驗，從臨床試驗到上市應(yīng)用，這是一條非常漫長的道路。

事實上在這項體外實驗結(jié)果出來之前，就有不少科學(xué)家開始研究伊維菌素對抗新冠病毒的效果。在過去的體外實驗，伊維菌素對多種RNA和DNA病毒都有抗病毒功效，包括HIV、流感病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒等。

所以猜測它對新冠病毒有效，也是非常合理的一個推測，大家都非常希望這個藥物能對新冠有效，因為伊維菌素實在是太便宜了，價格比你所聽說過的大多數(shù)抗病毒藥物都低。

醫(yī)學(xué)問題，也是醫(yī)療問題

但是醫(yī)學(xué)不能僅憑理論推測，還得靠實驗數(shù)據(jù)說話。

實際上，在體外實驗中對新冠病毒有效的藥物如同過江之鯽，然而大多數(shù)藥物會在臨床試驗上折戟沉沙。

今年4月JAMA發(fā)表的一項涉及476人的使用伊維菌素治療輕癥新冠的隨機雙盲試驗，結(jié)果就發(fā)現(xiàn)，接受5天伊維菌素治療的患者，癥狀持續(xù)時間與安慰劑組沒有明顯差異（癥狀消退的中位時間10天vs12天，癥狀消退的風險比1.07）[2]。

大家看下面這張圖會更直觀一些。

新冠患者癥狀持續(xù)時間：伊維菌素治療組與安慰劑組無顯著差異[2]

伊維菌素在臨床上治療新冠效果不佳的原因，和它的藥代動力學(xué)有關(guān)。

上面澳大利亞那項體外實驗使用的濃度，很難在人體肺部或者血漿中達到。即便是將伊維菌素的口服劑量提高到其抗寄生蟲劑量（200ug/kg）的10倍，其最大血漿濃度（0.3uM）也無法達到它抗新冠病毒的IC50水平（2uM）。（IC50即半抑制濃度，也就是殺死一半病毒所需要的劑量）

今年6月發(fā)表在柳葉刀子刊的一項研究納入45名新冠住院患者，其中治療組大劑量應(yīng)用伊維菌素（6mg/kg/d，持續(xù)5天）。結(jié)果顯示：治療組與對照組間病毒載量沒有顯著差異，但治療組中血漿伊維菌素水平較高的患者體內(nèi)病毒載量與對照組顯著差異（72%IQR59～77vs42%IQR31～73,p=0.004），說明口服伊維菌素劑量與抗病毒活性高度相關(guān)[3]。

大劑量應(yīng)用伊維菌素組與對照組患者血漿病毒載量變化[3]

因此，另一個應(yīng)用伊維菌素的猜想是：將口服給藥改為吸入給藥[4]。

吸入給藥的話，伊維菌素會以更高濃度分布在肺部——新冠肺炎的風暴中心。但目前伊維菌素的吸入給藥主要還是在動物實驗階段，目前已發(fā)表的研究僅有一項大鼠身上的吸入毒性研究，表明未觀察到不良反應(yīng)水平為380mg/m^2[5]。但接下來還需要進一步實驗，用高劑量實現(xiàn)100uM的肺沉積劑量（calculateddepositedlungdose），然后才能進行人體的臨床試驗。

綜合目前體外實驗、動物實驗和臨床試驗的結(jié)果，我們獲得的信息并不支持使用伊維菌素治療新冠。美國FDA此前也已經(jīng)在官網(wǎng)發(fā)文表示不支持使用伊維菌素治療新冠[6]。

但是一個不可否認的事實就是，在一些國家和地區(qū)人們?nèi)匀辉谑褂靡辆S菌素治療新冠肺炎。

比如近期疫情嚴峻的印度，盡管當?shù)匕l(fā)布的指南不建議應(yīng)用伊維菌素治療新冠，還是有州***大批量向民眾發(fā)放伊維菌素。畢竟這個藥實在是太便宜了，而且過去幾十年的研究證實，它也是一個相對安全的藥物。

印度當?shù)蒯t(yī)療小組發(fā)表指南，不建議應(yīng)用伊維菌素治療新冠[7]

這樣看來，伊維菌素治療新冠肺炎是否有效，這是一個醫(yī)學(xué)問題；而是否使用給新冠肺炎患者上伊維菌素，這是一個醫(yī)療問題。

為什么伊維菌素是一個偉大的藥物？

回到文章前面提到的：為什么說伊維菌素是人類歷史上最偉大的抗生素之一？

因為在全球兩項消滅疾病的運動中，主要靠的就是伊維菌素這個藥物。這兩個病是盤尾絲蟲病和淋巴絲蟲病，也曾是世界上最具毀容性和破壞性的寄生蟲疾病，曾經(jīng)影響著熱帶地區(qū)數(shù)十億的窮人。

限于篇幅，我們這里就只說盤尾絲蟲病。

這個病也叫河盲癥（RiverBlindness），通過蚋（黑蠅）傳播，盤尾絲蟲在蚋叮咬后進入人體，主要定居在淋巴系統(tǒng)當中，患者會有皮膚瘙癢、潰爛的癥狀。而盤尾絲蟲最嚴重的影響在于它進入眼球會引起炎癥，最終導(dǎo)致患者失明[8]。

蚋傳播盤尾絲蟲病機制[8]

因為蚋的生長需要水源，因此靠近河流的居民往往是受盤尾絲蟲病影響最大的，因此得名「河盲癥」。

***視頻截圖

由于缺乏有效藥物，幾百年來河盲癥嚴重影響了非洲、拉美許多國家的老百姓，在一些嚴重地區(qū)，甚至有10%的村民因此失明。

在上世紀七十年代，河盲癥在34個國家流行，超過1700萬人被感染，其中約27萬人失明，另有50萬人嚴重視力障礙。

在寄生蟲肆虐的年代，抗寄生蟲藥顯得無比珍貴。當時抗寄生蟲藥物之于許多非洲和拉美國家，如同今日新冠疫苗之于全人類。

而當默沙東將伊維菌素發(fā)明出來之后，它很快就在臨床試驗中表明對多種寄生蟲有著強大功效——尤其是針對盤尾絲蟲。只需要每年口服一次150ug/kg的伊維菌素，就可以將皮膚微絲蚴的水平降到零，并且通過干擾盤尾絲蟲胚胎的發(fā)生，將新微絲蚴的形成延遲長達兩年。

但是在八十年代剛問世的時候，一片伊維菌素是3美元，一個療程2片，也就是6美元，這遠遠超出當時最需要這個藥物人群的經(jīng)濟承受能力。

而就在這個時候，默沙東做出了一個改變無數(shù)人命運的決定。

1987年，時任默沙東CEO、開發(fā)伊維菌素團隊成員之一的RoyVagelos博士決定——將伊維菌素無償用于河盲癥的治療。

默沙東做出承諾——asmuchasneededforaslongasneeded，只要有河盲癥患者需要這個藥，他們就會捐贈。

自這個史無前例的決定開始，截至2011年，默沙東已經(jīng)無償捐贈25億片伊維菌素用于治療河盲癥。

在WHO的河盲癥控制計劃當中，伊維菌素是非常重要的一環(huán)，其他防控措施還有直升機噴灑殺蟲劑（病媒控制）。

這個計劃的效果如何，我們可以直接看WHO官網(wǎng)上的原話：

盤尾絲蟲病控制規(guī)劃使4000萬人免遭感染，防止60萬人失明，確保1800萬兒童不會一出生就受到該病和失明的威脅。另外，還有2500萬公頃撂荒耕地再度有人居住并恢復(fù)農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，每年能夠養(yǎng)活1700萬人。

在非洲盤尾絲蟲病控制規(guī)劃的最后一年，超過1.19億人接受了伊維菌素治療，在許多國家中，與盤尾絲蟲病相關(guān)的發(fā)病率大大降低。非洲盤尾絲蟲病控制規(guī)劃結(jié)束時，烏干達80多萬人和蘇丹12萬人已不再需要伊維菌素治療。

河盲癥的防治，是人類有史以來最成功的公共衛(wèi)生運動之一。我們今天提到的伊維菌素，盡管沒有足夠證據(jù)支持它對于新冠病毒的效力，但這仍然無法掩蓋它是一個偉大的藥物。

而我們更不要忘記，在伊維菌素背后閃耀著人性的永恒光輝。（策劃：gyouza）

題圖來源：***視頻截圖

參考文獻：

[1]LeonCalyetal.TheFDA-approveddrugivermectininhibitsthereplicationofSARS-CoV-2invitro.AntiviralResearchVolume178,June2020,104787

[2]EduardoLópez-Medinaetal.EffectofIvermectinonTimetoResolutionofSymptomsAmongAdultsWithMildCOVID-19:ARandomizedClinicalTrial.JAMA.2021;325(14):1426-1435

[3]A.Krolewieckietal.Antiviraleffectofhigh-doseivermectinin***swithCOVID-19:Aproof-of-conceptrandomizedtrial.EClinicalMedicine37(2021)100959

[4]NitiMittaletal.Inhaledrouteandanti-inflammatoryactionofivermectin:DotheyholdpromiseinfightingagainstCOVID-19?MedHypotheses.2021Jan;146:110364.

[5]JiL,etal.StudyonthesubacuteinhalationtoxicityofivermectinTCinrats.ChineseJComparatMed.2016;26:70–74

[6]https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/why-you-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19

[7]https://indiacovidguidelines.org/ivermectin/

[8]AndyCRUMPetal.Ivermectin,‘Wonderdrug’fromJapan:thehumanuseperspective.ProcJpnAcadSerBPhysBiolSci.2011Feb10;87(2):13–28.

[9]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/onchocerciasis

[10]https://mectizan.org/what/history/

來源：丁香園